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1484年、ポルトガルのジョアン2世に航海のための援助を求めるが断られる。その頃ポルトガルはアフリカの喜望峰に達しており、わざわざ新しい航路を開拓しなくてもインドに着くと考えられていたからである。1488年にはバルトロメウ・ディアスがこの東周りの航路を開拓した。ポルトガルは自身を必要としていないと考えたコロンブスは、1486年にカスティーリャのイサベル1世とその夫フェルナンド5世（アラゴン王としてはフェルナンド2世）にも援助を願い出るが、良い返事は得られなかった
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